早期成药性研究

早期成药性研究

Early research on medicinal properties

Early research on medicinal properties

早期成药性研究

早期成药性研究是创新药研发的关键决策关口。杭州先导医药为全球客户提供从苗头化合物（Hit）到临床前候选化合物（PCC）阶段的一站式成药性评价与优化服务，精准识别研发风险、提升分子质量、加速项目推进，助力客户高效锁定具备开发价值的候选药物。

· 服务核心价值

  1. 风险前置：在研发早期全面评估分子的成药性缺陷（如理化性质、代谢、毒性等），避免后期失败。
  2. 高效转化：打通化学、药学、DMPK、药效、毒理多学科壁垒，实现无缝对接与快速迭代。
  3. 定制方案：围绕抗肿瘤、中枢神经系统、吸入给药与头皮局部给药等产品类别，构建分类型的成药性评价框架与策略体系。

· 核心服务内容

一. 化合物理化性质与处方前研究

  1. 溶解度与溶出度：测定平衡溶解度、pH溶解度曲线、溶出速率，评估口服吸收潜力。
  2. 物理化学表征：pKa、logP/logD、分配系数、渗透性（Caco-2/MDCK）。
  3. 固态研究：晶型筛选、盐型筛选、无定形研究、稳定性考察。
  4. 杂质分析：有机杂质、基因毒性杂质的鉴定、定量与控制策略。

二. 药效学（PD）与靶点验证

体外药效：高通量SPR分子互作检测，酶学、细胞学水平的IC50/EC50测定，靶点结合与抑制活性验证。
体内药效：
肿瘤异种移植模型（CDX/PDX）的抗肿瘤 efficacy 评价
炎症、代谢、心血管等疾病动物模型的药效评估
PK/PD 模型：建立暴露量-效应关系，指导剂量优化

三. 体外药代动力学（ADMET）筛选

  1. 吸收：胃肠稳定性、膜通透性、转运体（P-gp/BCRP/OATP）相互作用研究。
  2. 分布：血浆蛋白结合率、组织分布预测。
  3. 代谢：肝微粒体/肝细胞代谢稳定性、代谢酶表型（CYP450）、代谢产物鉴定。
  4. 排泄：体外转运体介导的排泄评估。
  5. 毒性：细胞毒性；心脏安全性（hERG通道抑制）；肝毒性、肾毒性初步筛选；遗传毒性（Ames试验、微核试验）

四. 体内药代动力学（PK）研究

  1. 啮齿类动物（小鼠/大鼠）：单次/多次给药的血药浓度-时间曲线，计算AUC、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vd等参数。
  2. 组织分布：靶向器官/中枢神经系统（CNS）分布研究。
  3. 排泄研究：尿液、粪便、胆汁中的药物累积与排泄途径。
  4. 种属比较：大鼠、犬、猴等体内PK对比，支持人体剂量预测。

五. 早期毒理学评价

  1. 急性毒性：啮齿类动物LD50/最大耐受剂量（MTD）考察。
  2. 亚急性毒性：重复给药2周/4周的一般毒性、血液学、生化、组织病理学检查。
  3. 靶器官毒性：肝、肾、心脏、神经系统等特异性毒性筛查。

六. 成药性综合评估与优化建议

  1. 数据整合：出具成药性风险评估报告，对分子进行打分评级。
  2. 结构优化指导：基于ADMET/PK/PD结果，提供构效关系（SAR）/构代关系（SMR）分析，指导分子结构修饰。
  3. 制剂策略建议：针对难溶性、不稳定化合物，推荐纳米晶、固体分散体等早期制剂方案。