多肽/蛋白类结构表征

药学质量研究

Quality Analysis

Research on Nitrosamines and Genotoxic Impurities

亚硝胺及基因毒性杂质研究

· 服务内容

  1. 亚硝胺杂质风险评估及满足不同监管要求的亚硝胺杂质方法学开发、验证及放行检测
  2. 针对工艺进行全面评估，结合毒理学数据分析和法规解读，制定合理的控制策略，出具完整的评估及控制分析报告
  3. 采用LC-MS、GC-MS等高灵敏度仪器开发分析方法并验证，满足基因毒性杂质高难度限度极低等分析要求，符合各种法规要求
  4. 通过Lhasa Limited公司授权软件Derek Nexus & Sarah Nexus，对潜在基因毒性杂质进行毒性评估

· 服务详情

涉及领域

化药/生物药

周期

常规方法开发和验证20个工作日,工艺路线评估及软件预测周期按需评估。

仪器

液相色谱质谱联用仪（LC-MS/MS、LC-MS）
高分辨质谱（Q-TOf）
气相色谱质谱联用仪（GC-MS/MS、GC-MS）

法规或指导原则

ICH M7、USP<1225>、FDA《人用药中亚硝胺杂质控制》、中国药典四部指导原则9101、中国药典四部通则0431等

· N-亚硝胺的五种预测效价类别和相关AI限值

效力级别

建议AI值（ng/day）

说明

1

18

建议的18ng/天的AI限值等于N-亚硝胺杂质的类别特异性TTC。被指定为第1类的N-亚硝胺预计具有较高的致癌效力:然而，N-亚硝胺杂质的类别特异性TTC被认为对患者具有足够的保护作用

2

100

推荐的100ng/天的AI限值代表了两种有效的、经过严格测试的N-亚硝胺，即N-亚硝基二甲胺(NDMA)和4-(甲基亚硝胺)-1-(3-叶基)-1-(丁酮)(NNK)，其推荐的AI限值分别为96ng/天和100ng/天。预计属于第2类的N-亚硝胺的致癌效力不高于NDMA和NNK

3

400

与效力类别2相比，该类别中的N-亚硝胺具有较低的致癌效力，这是由于例如存在弱失活结构特征。建议的AI限值设定为致癌效力降低4倍

4

1500

属于第4类的N-亚硝胺可能通过α-羟基化途径代谢活化，但预计其致癌效力较低，例如，由于空间或电子影响，该途径不受欢迎，或者清除途径受欢迎。根据ICH M7，建议的AI限值为1500ng/天，设置在TTC

5

1500

由于空间位阻或a-氢的缺失，预计属于第5类的N-亚硝胺不会通过α-羟基化途径代谢活化，或者预计会形成不与DNA反应的不稳定物质。建议的AI限值为1500ng/天，根据ICH M7在TTC设定

· 软件优势

1. 网络版色谱数据软件（CDS）
     Waters Empwer 3               
     Agilent OpenLAB 

2. 科学数据管理系统（SDMS）
     Waters NuGenesis

3. 实验室信息管理系统（LIMS）    
     Watson LIMS

· 硬件优势

具备众多高灵敏度质谱类仪器（14台质谱），充分满足亚硝胺及基因毒性杂质仪器种类齐全和高灵敏度要求，可同时进行多个品种，高通量高时间要求项目的开展。

亚硝胺及基因毒性杂质研究

· 丰富的项目经验

  1. 积累了所有警示结构的分析方法，拥有200多种基因毒性杂质分析方法数据库，其中包括亚硝胺类（80多个品种）、卤代烷烃、肼类、硫酸酯，磺酸或苯基磺酸酯、环氧化合物、苯胺类、硝基苯类、氨基甲酸脂、不饱和酮，醛类等已知的所有警示结构。
  2. 已完成近80个品种的600多套基因毒性在杂质研究，服务了100多家企业，已有近40个品种的研究资料申报成功。” 

亚硝胺类举例

亚硝胺及基因毒性杂质研究

· 控制策略及研究流程

  • 基因毒性杂质确认 / 毒性评估 / 风险评估 / 控制决策流程
亚硝胺及基因毒性杂质研究
  • 分析技术测定微量基因毒性杂质
亚硝胺及基因毒性杂质研究